La costruzione dell'edificio nel quale sorge l'ateneo di Cagliari, voluto da Carlo Emanuele III, fu una delle campagne edilizie più importanti nella Sardegna del tardo Settecento.

Il primo passo per l'istituzione dell'Università di Cagliari fu mosso durante il Parlamento Cardona (1542-43), quando si  propose al Carlo V di avviare l’istituzione di uno Studium generale sardo.

Al loro arrivo nell'isola i piemontesi, inizialmente impegnati nel riordinamento dell'università torinese si ritrovarono a dover porre rimedio alle disastrose condizioni delle università sarde.

Con la bolla di papa Clemente XIII del 1763 e le Costituzioni di Sua Maestà per l’Università di Cagliari dell'anno successivo venne approvata la restaurazione dell’Università di Cagliari.

A circa ottant’anni dalle Costituzioni sabaude, nel 1842 vennero emanate le nuove Regie Patenti, che introdussero diverse innovazioni, lasciando invariata l’organizzazione universitaria stabilita nel 1764.

Durante la Seconda Guerra Mondiale il normale corso delle lezioni era stato compromesso e poté riprendere in modo più o meno regolare solo con la conclusione del conflitto.

A seguito della riforma Berlinguer, due furono i contributi fondamentali per la trasformazione del sistema universitario nazionale: la Legge 133/2008 e la Legge 240/2010.

Il patrimonio documentario dell’Archivio storico dell’Università di Cagliari consta di oltre 12.000 unità e copre l'arco cronologico dalla rifondazione sabauda (1764) fino al 1900.